伝染性軟属腫の総説：治療選択肢とその効果。

みずいぼ、という皮膚の病気があります。
正式には「伝染性軟属腫」といいます。

私は伝染性軟属腫に対して、液体窒素による凍結療法を積極的に行っています。
印象として、凍結療法は安全でかつ効果的だと感じています。
しかし、伝染性軟属腫に対してどのような治療をするのか、または何もしないのかについては、世界的にも定まっていません。

伝染性軟属腫の総説はいろいろな雑誌で毎年のように出ています。
先日私は、2019年に出版された、現時点ではもっとも新しい伝染性軟属腫の総説を読みました。

今回は、その内容をシェアしたいと思います。

伝染性軟属腫の最新アップデート

本日紹介する論文は、Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatologyという雑誌からです。

初耳の雑誌だったのでScimago Journal Rankで調べてみました。
2009年に刊行されたばかりの新しい雑誌ではありますが、2015年以降の質は「グリーン」で、質が高いことが分かりました。

論文のタイトルは「Molluscum contagiosum: an update and review of new perspectives in etiology, diagnosis, and treatment」です。
嬉しいことに、全文無料で読めます。
記事内に(図1)とか(図2)とか出てきますが、ぜひ元記事内の写真を見てください。

さっそく読んでみましょう。

イントロダクション

伝染性軟属腫（MC）は、自然に治る感染性皮膚疾患であり、小児集団、性的に活発な成人、および免疫不全に頻繁に見られます。
これは主に感染した皮膚との直接接触によって伝染し、中心臍窩やピンク色または肌色の丘疹が特徴です。
伝染性軟属腫は小児皮膚科医に相談されるありふれた理由です。
自然に治ることもあるので、治療するかしないかの問題はケースバイケースであり、複雑です。
この論文では、病因、疫学、典型的および非定型の臨床症状、補完的な診断ツール、MCの可能な代替治療法に関する利用可能な文献の広範なレビューを行いました。

病因と疫学

MCは、ポックスウイルス科に属する二本鎖DNAウイルスである伝染性軟属腫ウイルス（MCV）によって引き起こされます。
MCVが感染するのはヒトだけです。
MCVには4つの異なる遺伝子型があります：MCV 1、MCV 2、MCV 3、およびMCV4。
MCV1が最も一般的な遺伝子型（75〜96％）であり、MCV 2が続きますが、MCV 3および4は非常にまれです。
スロベニアの研究では、子供ではMCV 1感染が成人よりも頻繁に発生し、成人女性ではMCV 2感染がMCV 1よりも頻繁に発生することが示されました。

MCVは、性的、非性的、または自己接種による感染した皮膚との直接接触によって伝染します。
さらに、バススポンジやタオルなどの汚染された汚れによって伝染する可能性があります。
スイミングプールの使用に関連しています。

MCは世界中で発生し、子供でより頻繁に発生しますが、青少年や成人にも影響を与える可能性があります。
通常、2〜5歳の子供が罹患し、1歳未満ではまれです。
性差はありません。
MCの有病率に関するデータは限られています。
子どもの横断的調査のメタ分析は、全体で8.28％（95％CI 5.1–11.5）という有病率を明らかにし、暖かい気候の地理的地域でより高い頻度を示しました。
米国で推定される有病率は子供の場合は5％未満です。

血清有病率に関して、調査結果は集団ごとに異なります。
酵素免疫測定法（ELISA）を使用したオーストラリアの研究では、MCVの全体的な血清陽性率が小児および成人で23％でした。
Sherwani et alは、0〜40歳のドイツの子供と成人で血清有病率14.8％、27歳の平均年齢の英国の健康な30人の人口で血清有病率30.3％であることを発見しました。
両方の研究で、血清陽性率はMC084タンパク質に対する抗体のELISAによって決定されました。
Watanabe et alは、MC133タンパク質のN末端切断に対する抗体のELISAによって決定された、健康な日本人集団における血清陽性率6％を発見しました。

青年および成人では、MCは性感染症として、または接触スポーツに関連して発生する可能性があります。
免疫抑制患者ではより一般的です。
1980年代には、MCの報告症例数が増加し、HIV患者の有病率は20％に近いと推定されています。
HIVに加えて、MCは医原性免疫抑制または原発性免疫不全（DOCK8免疫不全症候群など）に関連している可能性があります。

アトピー性皮膚炎（AD）は、MCの危険因子として提案されています。
しかし、この主題に関する研究は議論の余地があります。
いくつかの研究では、AD患者のMCのリスクは増加し、その有病率は最大62％であることがわかっています。
ADおよびフィラグリン変異を有する患者では、MCV感染のリスクが増加すると想定されていますが、他の研究では有意差は示されていません。

臨床症状

MCVに感染した患者は、2〜5 mmの固く丸い丘疹を呈し、ピンク色または肌色で、表面は光沢があり、中心臍窩に覆われています（図1）。
病変は、単発、多発、または群発性である場合があり、場合によっては紅斑性の光沢を有し、有茎性の場合もあります。
痒みを伴うこともあります。

子供の場合、主な患部は、手のひらと足底を除く、体幹、四肢、関節部、性器、顔などの露出した皮膚の部位です。
口腔粘膜はまれです。
成人で最も多いのは下腹部、太もも、性器、肛門周囲で、ほとんどの場合は性的接触によって感染します。
小児では、性器病変は主に自己接種によるものであり、性的虐待の特徴ではありません。

病変の持続期間はさまざまですが、ほとんどの場合、6〜9か月の期間で自然治癒します。
しかし、場合によっては3年または4年以上続くこともあります。
退縮期が始まると、臨床的紅斑とMC皮膚病変の腫れを指す「終わりの始まり」（BOTE）兆候と呼ばれる現象が記述されました（図2）。
この現象は、細菌の重感染ではなく、MC感染に対する免疫反応が原因である可能性があります。

HIVに感染した患者などの免疫抑制患者では、病変が広範囲に及ぶ場合があり、非定型部位に位置し、直径1 cmを超え（巨大MC）、治療抵抗性があります。

患者は、MCの1つまたは複数の病変の周囲に湿疹斑を発症する場合があります。
これは、AD患者によく見られ、「軟属腫性皮膚炎」（MD）または「湿疹性軟属腫」（EM）として知られる現象です。
MC患者の9〜47％がMDを発症すると推定されています。
局所コルチコステロイドによるMDの治療がMC病変の消散に影響するかどうかは明らかではありません。

MC病変が産道にあると、垂直感染によって先天性になることもあります。
この場合、病変は通常頭皮に位置し、円形に配置されます。
他の非典型な部位としては、口腔粘膜、手のひらと足の裏、乳輪/乳首、結膜、唇、まぶたなどがあります。
眼周囲病変の臨床症状は、紅斑性、結節性、巨大、集塊、炎症性、または有茎性として記載されています。
眼周囲の症状は結膜炎にも関連しています。

治療

現在、MC患者の積極的な治療の必要性は、自然治癒性を持つ点、利用可能な多数の代替治療法、および最良の治療法を定義する証拠の欠如を考えると、議論の余地があります。
広範な疾患、二次合併症（細菌性重複感染、軟属腫性皮膚炎、結膜炎）、または美容的な訴えがある患者には治療が適応されるべきであるというコンセンサスがあります。
1つのレトロスペクティブスタディが、発症12ヵ月時点の寛解率は治療群で45.6％、未治療群で48.8％と報告しました。
18ヵ月では、治療群と非治療群でそれぞれ69.5％と72.6％の寛解率でした。
この基本的研究から、積極的な治療は観察のみと比較して改善させないように思われます。

すべての患者に対して、MCVの拡散を防ぐための一般的な対策が推奨されます。病変を引っ掻いたりこすったりしないように注意する必要があります。
また、患者はタオル、浴槽、または風呂用品を共有しないでください。

積極的治療は、機械的、化学的、免疫調節的、抗ウイルス性に分類できます。

機械的方法

凍結療法は効果的な治療法です。
綿棒または携帯式噴霧器を使用し、通常は10〜20秒の1または2サイクルが使用されます。
一つの前向き無作為化比較試験が、MC治療における凍結療法の有効性を評価しました。
この研究では、3週間で70.7％の患者、16週間で100％の患者で完全なクリアランスが示されました。
別の研究では、6週間で60人の患者（平均年齢20歳）の83.3％で完全なクリアランスが示されました。
両方で、凍結療法の適用は毎週行われました。
凍結療法の欠点は、水ぶくれ、瘢痕、および炎症後の色素低下または色素沈着の可能性です。

掻爬も効果的な方法であり、皮膚病変の物理的除去を伴います。
無作為化比較試験では、患者の80.3％で掻爬が1回のみの完全なクリアランスが示され、6か月のフォローアップで再発は認められませんでした。
キュレット、パンチ生検で行うことができます。
掻爬は痛み、出血、瘢痕が生じる可能性があります。

掻爬後、ポビドンヨードの局所塗布が可能です。
これは、症例報告と私たちの経験に基づきます。
2017年のシステマティックレビューでは、ポビドンヨード10％が50％サリチル酸の効果を増強し、有害作用は報告されていないことが示されました。
局所ポビドンヨードについては、皮膚病変が消失するまで1日3回の塗布を提案します。
他の治療法を使用した後、日常的に使用します。

別の有用な機械的方法は、パルス色素レーザー療法であり、その費用と限られた医療資源のために、難治性の症例に使われます。
免疫抑制患者での使用の成功も報告されています。

化学的方法

化学的方法は、それらが引き起こす炎症反応を通じて皮膚病変を破壊します。
カンタリジンは局所薬剤であり、ホスホジエステラーゼの阻害剤であり、表皮内水疱を生成し、場合によっては病変の消散と瘢痕のない治癒に繋がります。
さまざまな研究で15.4％から100％で有効とされます。
病変の部位に、0.7〜0.9％のカンタリジンを塗布し、2〜4時間後に石鹸と水で洗浄することを推奨します。
病変が消散するまで2〜4週間ごとに塗布します。
顔面および肛門性器領域では、24〜48時間後に形成される水疱の細菌性重複感染の危険性があるため、注意して使用する必要があります。

水酸化カリウムは、ケラチンを溶解するアルカリ化合物です。
1日2回または1日おきに5％から20％の濃度で、炎症が発生するまで使用します。
最近の研究で、水酸化カリウム10％および15％が、MCの58.8％および64.3％を寛解させたと報告されました。
これは患者が適用できる安全で効果的な治療法であり、その有効性は凍結療法およびイミキモドと有意差なく比較されています。

報告されているその他の化学的方法は、ポドフィロトキシン、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、グリコール酸、過酸化ベンゾイル、およびトレチノインです。

免疫調節法

免疫調節法は、感染に対する患者の免疫反応を刺激します。
イミキモド(ベセルナクリーム)は、Toll様受容体7の免疫刺激剤アゴニストであり、先天性および後天性免疫応答を活性化します。
症例報告および非対照研究に基づくMCの治療に有用な代替薬です。
前向きランダム化比較試験で、凍結療法の有効性を5％イミキモドと比較し、凍結療法では16週間で100％の患者で完全なクリアランスが得られたのに対し、5％ではイミキモドの92％でした（有意差なし）。
凍結療法群では、皮膚への副作用がより頻繁に見られました。
しかし、最近の系統的レビューでは、短期的な改善（3か月）または長期的な治療（6か月以上）がプラセボよりも優れておらず、痛み、水疱、瘢痕などの適用部位に悪影響をもたらす可能性があることが示されました。
現在のエビデンスは、イミキモドを議論の余地がある代替療法と位置づけています。

他の免疫調節方法は、経口シメチジン、インターフェロンアルファ、カンジジン、およびジフェンシプロンです。

経口シメチジン(タガメット)は、遅延型過敏症反応を刺激するH2受容体拮抗薬です。
これは安全で忍容性の高い薬剤であり、推奨用量は25〜40 mg / kg /日です。
非顔面病変ではより効果的です。

インターフェロンアルファは、重度または難治性疾患の免疫抑制患者のMCの治療に使用される炎症性サイトカインです。
皮下または病変内に投与できます。

カンジジンは、カンジダアルビカンスの精製抽出物に由来する病巣内免疫療法です。
MCの治療における代替法であり、純粋に適用するか、0.2〜0.3 mLをリドカインで50％に希釈し、3週間ごとに塗布します。
カンジジンの有効性を評価するレトロスペクティブ研究では、55％の完全寛解と37.9％の部分寛解が示され、全体的な奏効率は93％でした。

ジフェンシプロンは、複数の皮膚疾患で使用される局所免疫調節薬です。
治療の成功例は、免疫抑制患者および免疫適格患者で報告されています。

結論

MCは、皮膚科で頻繁に相談される理由であり、自然に治る経過と予後良好であることを考慮して、各患者の治療の必要性を検討する必要があります。
さまざまな有効性を持つ複数の治療選択肢があります。
リスクとベネフィットがあるため、患者ごとに議論する必要があります。
利用可能なエビデンスに基づくと、局所麻酔を伴うまたは伴わない掻爬、または0.7％カンタリジンの適用は、最も費用対効果の高い選択肢です。
利用可能な治療の有効性を評価し、また新しい治療オプションを見つけるための、さらなる調査が現在実施されています。

私の感想

有病率については、日本では保育園児の18～20％が伝染性軟属腫を有していたというアンケート結果があります¹⁾²⁾。
私の印象としても、この論文のデータ(健康な日本人集団における血清陽性率6％)は過小評価しているように感じます。

治療については、結論に書かれた「カンタリジン」って何！？というのが率直な感想です。
日本では処方できない薬ですし、その有効性もこの論文を読む限りは他の選択肢より優れている印象を持ちません。

本論文で紹介された、伝染性軟属腫に対する治療は予後を変えないのではないかとするレトロスペクティブスタディとは、Molluscum contagiosum: to treat or not to treat? Experience with 170 children in an outpatient clinic setting in the northeastern United States.(Pediatr Dermatol. 2015; 32: 353-7.)です。
いっぽうで、凍結療法の有効性は3週間で70.7％、16週間で100％という報告は、一般的な自然歴よりも早く、予後を改善させると感じます。
これは、私が凍結療法を有効だとする根拠です。

同時に、伝染性軟属腫に対して最適な選択肢がまだ定まっていないことをあらためて確認しました。

参考文献

1. Are lifetime prevalence of impetigo, molluscum and herpes infection really increased in children having atopic dermatitis? J Dermatol Sci. 2010; 60: 173-8.
2. 保育園における伝染性軟属腫の実態調査　小児科臨床 2018 71巻8号 p1383-1387