自分が書いた論文を自分で査読してみて、恥ずかしくなった話。

論文を書く機会も、査読する機会も増えてきました。
良い論文を書くために、良い査読をするために、どうすればいいのでしょうか。
……と悩んでいたときです。

「そうだ、自分の論文を査読してみたらいいんだ。そうすれば自分の論文の悪いところも、良い査読の方法も分かるかもしれない!」

突然、ひらめきました。
先輩である藤岡先生が、自身の論文を振り返る本を書かれたので、インスパイアされたのは内緒です。

というわけで今回は、自分が書いた論文を自分で査読してみました。

症例報告の基本構造

症例報告の書き方、という本をたくさんあります。
私は見坂先生の本が好きです。

「オールインワン 経験症例を学会・論文発表するTips」の内容を簡単にまとめますね。

症例報告を書く前に2つのことを考える。

  • この症例の「新規性」は何か。
  • この症例の「臨床的有用性(つまり価値)」は何か、またはこの症例から得た「アイディア新規性」は何か。

症例報告とは、しょせんはn=1です。
「新規性」とは、そのとき・その患者にだけ当てはまった、極めて特異的(specific)な情報です。
これを、いかに一般的(general)な情報に変えられるかが、その症例報告の価値であり、それが「臨床的有用性」です。

Introductionの書き方

  • 最初に「新規性」に関して、すでに分かっていること(known)を書く。
  • 次に、まだ分かっていないこと(unknown)を書く。
  • 最後に、unknownについて分かったこと「新規性」について書く。
注意

臨床的有用性やアイディア新規性については、introductionには書かない。

Caseの書き方

  • 症例報告と症例検討は異なる。つまり、鑑別診断を複数挙げて、それらを否定する検査結果・所見を列挙する必要はない。これらは新規性を薄める余計な情報である。
  • 新規性と臨床的有用性に関連する「意義のある所見」のみをすべて書く。
注意

新規性とも臨床的有用性とも関連しない意義のない所見は、書かなくていい。
またDiscussionで新しい所見を書くのはNG。

Discussionの書き方

  • 最初の段落で、何がどのような新規性なのかを具体的に書く。さらに、本当に新規の出来事なのかの吟味(つまり、introductionのunknownに関する吟味)し、どうしてこのような新規性が生まれたのか、その理由を書く。
  • 次の段落で、この新規性から一般化できる情報、つまり臨床的有用性(価値)について書く。または、この新規性から得られたアイディア、つまりアイディア新規性について書く。
  • 最後に、本研究の限界(言い訳)について書くが、査読者につっ込まれる前から言い訳を書きすぎない。
注意

勘違いしてはいけないが、症例報告は「症例から学ぶ診療ノート」ではない。
その疾患の疫学、症状、診断のための検査、鑑別疾患、予後などを書くものではない。

Conclusionの書き方

新規性と臨床的有用性またはアイディア新規性について、簡単にまとめしょう。

セルフ査読① Crescentic IgA nephropathy in a child: Effect of a new combination therapy

では、さっそくセルフ査読をやっていきましょう。
1つ目は、記念すべき、私の初めての英語論文です。
Okamoto M, et al. Crescentic IgA nephropathy in a child: Effect of a new combination therapy. Pediatr Int. 2017; 59: 501-503.

Introduction

すでに分かっていること(known)
IgA腎症は、小児および成人に最も多く見られる原発性糸球体腎炎である。びまん性メサンギウム増殖を伴う重症小児IgA腎症の予後は不良である。1990年代以降、重症IgA腎症の治療には、プレドニゾロン、アザチオプリン/ミゾリビン、ジピリダモール、ヘパリン・ワルファリンの2年間のカクテル療法が採用されている。しかし、糸球体の50%以上に半月体が形成される重症型IgA腎症である半月体形成性IgA腎症(C-IgAN)では、カクテル療法後の腎不全への移行率が13年後には23%に達している。
まだ分かっていないこと(unknown)
より効果的な治療法が必要であることは明らかである。
unknownについて分かった「新規性」
ここで、プレドニゾロン、ミゾリビン、リシノプリル、バルサルタン(ACEI/ARB併用療法)を用いた治療が奏功したC-IgANの小児症例を報告する。

Discussion

どうして「新規性」が生まれたのか①
本症例は、すべての半月体が細胞性または線維性であり、急性病変であった。分節性糸球体硬化症や尿細管萎縮・間質線維化などの慢性病変は見られなかった。これが、C-IgANの小児にACEI/ARB併用療法が有効であった最も重要な理由である。
どうして「新規性」が生まれたのか②
C-IgANの早期診断のためには、学校でのスクリーニングプログラムが重要であることが確認された。

どうして「新規性」が生まれたかの考察なんですけど、新規性を薄める不要な情報でもありました。
上司の論文を引用するために無理やり挿入した記憶があります。

「新規性」
また、ACEI/ARB併用療法は、治療開始から2カ月後に蛋白尿が消失したことも重要である。

まずこの新規性から書き始めるべきでした。

「臨床的有用性」
日本小児腎臓学会が作成した小児IgA腎症治療ガイドラインでは、びまん性メサンギウム増殖を示す重症IgA腎症に対して、2年間の従来のカクテル療法を推奨している。当院では27名のC-IgAN患児に対して従来のカクテル療法を行ってきたが、治療開始から1年以内にタンパク尿が寛解した患者はおらず、治療開始から13年後の腎不全への進行率は23%であった。成人のIgA腎症患者において、ACEIとARBの併用療法は、単剤療法と比較して抗蛋白尿効果が高いことが、無作為化比較試験で示されている。従って、この患者にはACEI/ARB併用療法が導入された。

「従来の治療よりも、今回実施した新しい治療のほうが効果高いかも!」とこの論文の価値を書きました。
でもあらためて読んだら、臨床的有用性が伝わりにくい書き方のなってしまっています。

Conclusion

「臨床的有用性」
結論として、ACEI/ARB併用療法は、重症IgANの小児における治療期間を短縮する可能性がある。

最初に新規性を書いて、それから臨床的有用性を書くべきでした。

「アイディア新規性」
重症IgA腎症、特にC-IgANの小児において、ACEI/ARB併用療法の有効性を従来の併用療法と比較する臨床試験が必要である。

文字制限が厳しくて、アイディア新規性についてdiscussionできなかったんですよね。
なんとか伝えるだけ伝えたいと、conclusionに唐突に入れてしまいました。
こういうのは、やっぱりNGだと思います。

感想

初めて英語で書いた症例でした。
しっかりと上司に見てもらったので、Discussionの構造は比較的安定していると思います。
厳しい文字制限の中、新規性、臨床的有用性、アイディア新規性まで盛り込んだ力作でもあります。

でも、上司の論文を引用するために、不要な情報を書き加えてしまったり、臨床的有用性が分かりにくかったり。
今なら、もう少し読みやすい形にできたように思います。

なお、この論文は最初minor reviseをもらいましたが、withをusingにするだけであっさりacceptされました。
他にも4か所くらい指摘があったんですけど、上司が「直さなくていい。この査読者は腎臓について何も分かってないのだ」と一蹴しました。

セルフ査読② Markedly Elevated Procalcitonin in Food Protein Induced Enterocolitis Syndrome

続いてはこちら。
Kono I, et al. Markedly Elevated Procalcitonin in Food Protein Induced Enterocolitis Syndrome. Kobe J Med Sci. 2021; 67: E7-E9.

私はsecond authorなんですが、知的貢献度がかなり高いので、ここに載せます。

Introduction

すでに分かっていること(known)
食物蛋白誘発性胃腸炎(FPIES)は、典型的には乳幼児期に発症する非IgE介在性の消化管アレルギーである。急性FPIESは、嘔吐、下痢、血便を引き起こす。さらに、急性FPIES患者の約15%がショック症状を呈し、積極的な輸液を必要とする。このような患者はしばしば救急部に搬送され、敗血症と誤診される。急性FPIESの検査データ所見は非特異的である。いくつかの研究では,FPIESは好中球増加、血小板増加、メトヘモグロビン血症、代謝性アシドーシス、CRP上昇を伴うと報告されている。
まだ分かっていないこと(unknown)
しかし,FPIESとプロカルシトニン(PCT)の関係についての報告は限られている。
unknownについて分かった「新規性」
ここで、粉ミルクにより発熱、ショック、PCT高値を呈したFPIESの1例を報告する。

Discussion

「臨床的有用性」②
この症例は、FPIES において血清 PCT が顕著に上昇する可能性を示唆している。IgE関連の食物アレルギーとは異なり、FPIESは発熱とCRPの上昇を伴うことがある。発熱は初診時にFPIES患者の13%に認められる。さらに、FPIES患者の61.1%がCRP上昇し、33.3%が20mg/L以上に達する。さらに、発熱を伴うFPIES患者ではCRP値の上昇が見られやすい。発熱やCRP値の上昇は、感染症や敗血症を示唆することが多く、FPIESの主な鑑別診断の一つとなる。一方、PCTは、CRPよりも特徴的な全身性炎症のマーカーとして提唱されている。

いきなり臨床的有用性を書いてしまいました。
気持ちが焦っていたんだと思います。

「新規性」
しかし、PCTの上昇を伴うFPIESに関する国際的な報告は、現在までに2例しかない。今回の臨床例では、観察されたPCTレベルはこれらの研究で報告されたものよりもはるかに高かった(3.84 ng/mLおよび15.58 ng/mL)。

ここが新規性です。
ここを最初に書くべきでした。

「臨床的有用性」①
重症の FPIES と敗血症との鑑別は、これまで考えられていたよりも難しい可能性がある。言い換えれば、発熱と高い PCT を呈する FPIES 患者は、敗血症と誤診される可能性が高いということである。

また臨床的有用性に戻ります。
本症例が示したのは、「重症の FPIES と敗血症との鑑別は、これまで考えられていたよりも難しいかもしれない」ということです。
「臨床的有用性」として、まずここから書くべきでしょう。

どうして「新規性」が生まれたのか
FPIESがどのようにしてPCT値の上昇につながるのかは不明である。最近の論文では、FPIES患者がアレルゲン食品を摂取した6時間後にインターロイキン-6(IL-6)が上昇したことが報告されている。PCTレベルは、IL-1、IL-6、または腫瘍壊死因子αなどの炎症性サイトカインの存在下で上昇する。これは、PCTのタンパク質分解が阻害されるためであると考えられる。これらのサイトカインはCRPレベルの上昇にも関与しており、FPIESではCRPレベルが上昇していることが知られている。PCTレベルの上昇にも同様のメカニズムが関与していると考えられる。

「新規性」の次に、ここを書けばよかったです。

「臨床的有用性」③
一方、PCT は CRP よりも敗血症の診断に適していると報告されている。しかし、いくらPCTが高くても、本症例のように非敗血症の場合もあることに注意が必要である。

また「臨床的有用性」に戻ります。
ひどい構造です。ひどすぎます。

「本研究の限界(言い訳)」
本症例では、当時、乳児の全身状態が良好であったため、OFC前に血清PCT値を測定していない。抗生物質を投与せずにOFCを行ったところ、2日目にPCT値の低下が確認された。この臨床経過から、PCT値の上昇が粉ミルクによるものであることはほぼ確実である。

査読者につっこまれたので、足しました。

Conclusion

「新規性」
結論として、FPIES 患者では PCT が高値を示す可能性がある。
「臨床的有用性」
検査データだけでは、FPIES と敗血症を区別することは困難であり、PCT 値が著しく上昇している患者では、FPIES を鑑別診断として考慮すべきである。

感想

今、セルフ査読をしながら、変な汗が止まりません。
恥ずかしすぎる論文です。
黒歴史認定です。

構造のひどさも恥ずかしいのですが、本論文の最大の欠点が、「PCTが上昇するFPIESの報告が、他にもあった」という点でした。
論文を書いているうちに、過去の報告を見つけてしまったわけです。
つまり、新規性が崩壊しました。

なんとか、「過去の報告よりもウチのほうがPCT高いし!」と突っ走りましたが、普通はダメです。

ただ、後輩の専門医試験のために、意地で書き上げた論文なので、思い入れもあります。
論文初心者同士のタッグだと、ひどい目にあいますね。

一応言い訳があって、度重なるrejectで、もともとぐちゃぐちゃだったディスカッションが、さらにぐちゃぐちゃになったんです。
よく最終的に拾ってもらえたと思います。

もっと早くに見坂先生の本に出会っていれば、もっと楽だったのは確実です。
(新規性の崩壊については、どうしようもありませんが)

セルフ査読③ Fish allergy tolerance 16 months after diagnosis

最後に紹介するのはこれです。
Okamoto M, et al. Fish allergy tolerance 16 months after diagnosis. Allergol Immunopathol (Madr). 2021; 49: 25-27.

苦労した前回の教訓から、見坂先生の本を読んで書きました。

Introduction

すでに分かっていること(known)
魚アレルギーは、致命的なアナフィラキシーを含む重篤な急性過敏症反応の最も重要な原因の1つである。魚アレルギーの有病率は、世界的には0.3%未満と推定されている。魚アレルギーは一般的に持続性があると考えられており、魚アレルギー患者の約80%は診断から10年経っても耐性を獲得しない。
まだ分かっていないこと(unknown)
重度の魚アレルギー患者で急速に耐性を獲得したという報告はない。
unknownについて分かった「新規性」
本稿では、アコウダイ(Sebastes matsubarae)とアジ(Trachurus japonicus)にアレルギーのある小児が、診断後16カ月で耐性を獲得したことを報告する。

Discussion

「新規性」
本症例は、魚アレルギーと診断されてから16カ月後に魚耐性が発現したことが特徴である。これまでの報告では、魚耐性の発現には約10年を要していた。また、診断から約60年後に耐性が発現したという報告もある。
どうしてその「新規性」が生まれたか
耐性が早期に発現する可能性があるということは、魚アレルギーのようにこれまで難治性とされてきたアレルギーであっても、OFCを行って寛解を確認することが重要であることを意味する。しかし、魚アレルギーの症状が重い患者さんへのOFCは、致死的なアナフィラキシーを含む高いリスクを伴う。この場合、アレルゲン特異的IgEの減少は耐性を予測するものであった。アコウダイ特異的IgEレベルを測定することはできなかったが、測定したすべての魚類に対する特異的IgEレベルが低下したことから、アコウダイアレルギーに対する耐性を獲得したと予測することができた。これは過去の報告と一致している。アレルゲン特異的IgE検査を繰り返して低下傾向を確認することで、適切な時期にOFCを実施することができた。
どうしてその「新規性」が生まれたか
前述のように、この患者のアレルギーは、アコウダイとアジに限定されていた。これは、魚類の主要タンパク質の一つであるパルブアルブミンの構造が種によって異なることと関連していると考えられる。私たちは、Basic Local Alignment Search Toolを用いて、異なる魚種間でのパルブアルブミンの相同性を検索した。マグロ、サケ、タラ、イワシ、サバ、カンパチ、メバル、キンメダイとアジとのパルブアルブミンの相同性は、それぞれ75.00%, 78.82%, 79.63%, 69.72%, 84.26%, 86.24%, 74.07%, 77.27%であった。アコウダイのパルブアルブミンのアミノ酸配列に関するデータは乏しいものの、アコウダイと同属のメバルやアカウオとアジとの相同性は高くなかった。以上のことから、ある魚にアレルギーがある患者が、別の魚を食べられるかどうかを予測するのに、パルバルブミンの相同性は役に立たない可能性がある。今回のケースでは、OFCテストを繰り返すことで、摂取可能な魚種を検索することが有効であった。

安全なOFCにprotein blast解析が役立つと思って書いたのですが、査読者の指摘によって、意味がないことが分かってしまいました。
がっつり削除しようかなと思ったのですが、本症例では役に立たなかったことを書いておいても良いということになり、残しました。

「アイディア新規性」
今回の患者が、アレルギーのある魚以外の魚種を安全に摂取できたことは意義がある。この症例で見られた急速な耐性の発現は、その後のOFCで陰性となった魚種を積極的に摂取したことによるものと考えられる。安全な魚種を積極的に摂取することが、一種の経口免疫療法になるかもしれない。この仮説が正しければ、魚アレルギー患者が摂取可能な魚種を特定することは極めて重要である。しかし、これを実現するのは難しい。ある研究では、魚アレルギー患者の50%が、少なくとも1種類の他の魚に対してアレルギー反応を示すと推定されている。他の報告では、魚アレルギー患者の41-44%のみが、少なくとも1種類の他の魚を摂取することができました。アレルゲン特異的IgE血液検査は、魚アレルギーの予測に有用かもしれないが、信頼性の高い診断には、やはりOFCが必要である。

どうしてこんなにも早期に魚アレルギーが寛解したのだろうかということを考えていたら、「他の魚を食べていたからじゃないか」というアイディアが浮かびました。
その根拠はパルブアルブミンの相同性であり、もう少し具体的に書けばよかったと思います。

「本研究の限界(言い訳)」
魚アレルギーの診断には、ヒスタミン中毒やアニサキスアレルギーを除外する必要がある。赤身魚(例:マグロ)にはこれらのヒスタミン様化合物が含まれていることが知られているが、アコウダイは赤身魚ではない。さらに、患者の保育園では他の園児もサバを食べていたが、症状が出たのは患者だけでした。このことから、ヒスタミン中毒の可能性は低いと考えられる。アニサキスアレルゲン特異的IgE検査はアニサキスアレルギーの診断に用いることができるが、この症例の患者は検査を受けていない。しかし、患者はアニサキスが寄生しやすいサケ、イワシ、サバを食べ続けることができたため、アニサキスアレルギーである可能性は低いと考えられる。

ただの言い訳。なくてよかったなあと今では思います。
査読者にツッコミ入れられたならともかく、自分でツッコミどころをあえて書くのは、ただの自虐ボケでした。

Conclusion

「新規性」
結論として、魚アレルギーの診断から16ヵ月後に耐性が発現したことを報告した。
新規性が生まれた理由
アレルギーはアコウダイとアジに限られており、繰り返し行われたOFCは摂取しても安全な魚種を特定するのに有用であった。さらに、アレルゲン特異的IgEの減少は、耐性の発現を予測するのに有用であった。

結論にあえて書くことではなかったですね。

「アイディア新規性」
我々は、摂取可能な魚種を積極的に摂取することが、このような迅速な魚アレルゲンに対する耐性の誘導につながるのではないかと考えた。

感想

アイディア新規性に取り組んでみましたが、発想の飛躍のような感じがして、個人的には「合わない」と感じます。
やはり臨床的有用性について書くのが、もっともスタンダードで書きやすいと思いました。

3連続でeditors kickを頂いたときは心が折れかけましたが、査読に入ればあっさり受理されました。
やはり、見坂先生の本を読んでから書いたおかげだと感じます。

まとめ

自分の論文(1つは共著)を、自分で査読してみました。
黒歴史を再認でき、恥ずかしい気持ちになれました。

今だったら、もうちょっとスマートに書けると思います。
と言いながら、まだまだ黒歴史を量産していくかもしれません。

ABOUTこの記事をかいた人

小児科専門医、臨床研修指導医、日本周産期新生児医学会新生児蘇生法インストラクター、アメリカ心臓協会小児二次救命法インストラクター、神戸大学大学院医学研究科内科系講座小児科学分野に入局。現在、おかもと小児科・アレルギー科院長。専門はアレルギー疾患だが、新生児から思春期の心まで幅広く診療している。